Nationella riktlinjer avseende CE-märkning av egenframställda testerytrocyter

  • På uppdrag av Svensk förening för Klinisk Immunologisk och transfusionsmedicin, har en nationell referensgrupp, med representanter från transfusionsmedicin vid samtliga universitetssjukhus, tillsatts för att ta fram riktlinjer för tillämpning av EU förordning 2017/746 gällande egenframställning av testerytrocyter. 

    Bakgrund

    EUs direktiv 98/79/EG för in vitro diagnostik håller på att fasas ut för att ersättas av EU förordning 2017/746. Från och med 26 maj 2022 skall förordning 2017/746 tillämpas för medicintekniska produkter för in vitrodiagnostik. Båda förordningar ställer krav på CE-märkning vid utsläppande på marknad samt medger undantag från CE-märkning förutsatt att produkter endast används inom samma juridiska enhet. I tabell 1 visas sammanfattning av krav i direktiv 98/79/EG och förordning 2017/746.

    KITM vid samtliga universitetssjukhus framställer testerytrocyter för plasmagruppering, förenlighetsprövning samt påvisande och identifiering av irreguljära erytrocytantikroppar. Majoriteten av klinikerna distribuerar dessa testerytrocyter till blodcentraler vid andra juridiska enheter inom den egna sjukvårdsregionen. Beroendet av egenframställda reagens är tämligen unikt för KITM. Enligt svensk förening för klinisk kemi används egenframställda reagens i mycket begränsad omfattning och är då ofta begränsad till kontroller och kalibratorer. Inom klinisk mikrobiologi framställs fortfarande reagens i viss omfattning, men det är osäkert om dessa reagens tillhör klass C enligt 2017/746.

    KITM på Karolinska är den enda enhet som påbörjat arbete med att CE-märka sina testerytrocyter.

Tabell 1. Skillnader mellan 98/79/EG och 2017/746

98/79/EG(EU) 2017/746
Mindre omfattandeBetydlig mer omfattande
Krav på CE märkning vid utsläppande på marknadKrav på CE märkning vid utsläppande på marknad eller ibruktagande
Undantag om produkten används den organisation som tillverkar denUndantag som i 98/79/EG men nu med villkor som skall vara uppfyllda
Produkter klassas i Företeckning A och B.
Högst krav på Förteckning A
Produkter klassas i 4 klasser A, B, C, D.
Högst krav på klass D
Testerytrocyter finns i Förteckning BTesterytrocyter finns i Klass C
Medverkan av ett anmält organ krävs för att granska kvalitetssystemet (Förteckning B)Medverkan av ett anmält organ krävs för att granska kvalitetssystemet och produkten* (Klass C)

*) Medverkan av anmält organ för att granska produkten är kopplat till CE-märkning

  • Finns det uttalat krav i på CE-märkning av testerytrocyter i 2017/746?

    Förordning 2017/746 är 157 sidor lång och inte helt lättläst. Syftet med förordningen är att säkerställa att den inre marknaden för medicintekniska produkter för in vitro– diagnostik fungerar smidigt. I inledande punkt 29 framgår att det hos beslutsfattarna fanns en intention att sjukvårdsinstitutioner bör ha möjlighet att bland annat tillverka produkter internt för att därmed, i icke industriell skala, tillgodose målpatientgruppernas särskilda behov som inte kan tillgodoses genom en likvärdig produkt som är tillgänglig på marknaden.

    Det saknas riktlinjer för tolkning av begreppet ”industriell skala”. Naturvårdsverket, som bland annat arbetar på uppdrag av EU, har gjort tolkningen att industriell skala är regelbundet återkommande produktion eller verksamhet som bedrivs i anläggning särskilt avsedd för verksamheten.

    Produkt likvärdig med egenframställda testerytrocyter saknas på marknaden, då egenframställda testerytrocyter är väl karaktäriserade och i hög grad homozygota avseende kliniskt viktiga erytrocytantigen samt att variation i antigenuttryck mellan framställningstillfällen saknas.

    Arbetsgruppens tolkning är att framställning av testerytrocyter för eget bruk inom samma juridiska enhet inte strider mot beslutsfattarnas intentioner. I en vidare bemärkelse går det även att tolka föreskriften att det är möjligt att distribuera egenframställda testerytrocyter utan CE-märkning till laboratorier utanför vid annan juridisk enhet. Så länge framställningen sker i icke-industriell skala och att testerytrocyterna inte släpps ut på marknaden. Icke CE-märkta testerytrocyter kan därför överföras mellan juridiska enheter med gemensam jourlinje inom transfusionsmedicin, i syfte att tillgodose målpatientgruppernas särskilda behov då likvärdig produkt saknas på marknaden.

    Egenframställda testerytrocyter skall uppfylla allmänna kraven i bilaga I enligt 2017/746 kapitel II, artikel 5. De allmänna kraven omfattar inte CE-märkning.

    Europarådsguidens krav

    I aktuell upplaga från 2017 av EDQMs ”Guide to the preparation, use and quality assurance of bloodcomponents” framgår i Good Practice Guidelines for blood establishments and hospital blood banks” i stycke 6.5.6 att endast CE-märkta blodgruppsserologiska reagens ska användas vid blodgruppsserologiska tester av blodgivare och blodkomponenter. Vidare i kapitel 8 “Standards for immunohaematology” framgår att reagens för immunhematologiska undersökningar ska vara CE-märkta. Bruk av egenframställda reagens kan användas vid ovanliga situationer, såsom exempelvis genotypning av hög- respektive lågfrekventa blodgruppsantigen när CE-märkta reagens saknas.

    Svenska föreskrifter som reglerar blodverksamhet

    Läkemedelsverkets föreskrifter om blodverksamhet (LVFS 2006:16) hänvisar till aktuell upplaga av EDQMs Guide (HSLF-FS 2018:35). I enlighet med socialstyrelsens föreskrifter om blodverksamhet (SOSFS 2009:28, 8 kap 1 §) skall blodgruppering, antikroppsundersökning och förenlighetsprövning göras på ett sådant sätt att god kvalitet och hög patientsäkerhet uppnås. Det kan ställas mot sållningstester för blodsmitta vid nyanmälan av blodgivare där kravet på användandet av CE-märkta medicintekniska produkter tydligt framgår (SOSFS 2009:28, 7 kap 5 §).

    Sammanfattande bedömning

    Det framgår tydligt i de EU-standarder som reglerar svensk blodverksamhet att reagens som används vid blodgruppering ska vara CE-märkta om de används för påvisande av blodgruppsantigen, endast i undantagsfall kan egenframställda reagens användas för påvisande av blodgruppsantigen. De flesta reagens för påvisande av blodgruppsantigen utgör klass D enligt förordning 2017/746. Testerytrocyter faller inom klass C, som omfattas av lägre krav än klass D. Vad gäller krav på testerytrocyter för plasmagruppering, förenlighetsprövning samt för påvisande och identifiering av irreguljära erytrocytantikroppar saknas tydliga riktlinjer i gällande standarder.

    Arbetsgruppens sammanfattande tolkning

    CE-märkta reagens ska användas för blodgruppering där så är möjligt för att följa direktiv 98/79/EG och förordning 2017/746. Egenframställda testerytrocyter utan CE-märkning kan användas för plasmagruppering, förenlighetsprövning samt för påvisande och identifiering av irreguljära erytrocytantikroppar förutsatt att:

    1. framställningen av testerytrocyter sker i icke-industriell skala,
    2. att målpatienternas behov inte kan tillgodoses genom en likvärdig produkt som finns tillgänglig på marknaden,
    3. testerytrocyterna uppfyller de allmänna kraven i bilaga I enligt 2017/746 kapitel II, artikel 5.

    Arbetsgruppen bedömning är att överföring av testerytrocyter utan CE-märkning mellan juridiska enheter som delar transfusionsmedicinsk jourlinje för att tillgodose målpatientgruppernas särskilda behov inte strider mot förordning 2017/746 eftersom likvärdig produkt saknas på marknaden.

    Tolkning av kraven i bilaga I ligger utanför arbetsgruppens uppdrag. Att definiera kraven på egenframställda reagens/testerytrocyter är i stället ett uppdrag för författare till kapitel om immunhematologi i Handbok för blodverksamhet.

    Referenser

    Deltagare i referensgruppen

    • Sofia Nyström, Linköping (sammankallande)
    • Jill Storry, Lund
    • Cecilia Pardi, Göteborg
    • Emma Watz, Stockholm
    • Lene Gustafsson, Stockholm
    • Helena Lindblom, Linköping
    • Hanna Dahl, Örebro
    • Anna Björkland, Uppsala
    • Jan Säfwenberg, Uppsala
    • Jenny Käck, Umeå
    • Magnus Nordström, Umeå