Riktlinjer för analys av anti-fosfoslipidantikroppar 2020

  • Antifosfolipidsyndrom (APS) kännetecknas av tromboser och/eller graviditetskomplikationer kombinerat med laboratoriefynd av antifosfolipidantikroppar.

    Tromboserna kan vara arteriella och/eller venösa och graviditetskomplikationer kan utgöras av ≥3 tidiga missfall före graviditetsvecka 10, ≥1 missfall efter graviditetsvecka 10 eller ≥1 prematur födsel före vecka 34 p.g.a. eklampsi eller placental insufficiens utan annan bakomliggande förklaring. Andra vanliga fynd är trombocytopeni, artralgier, migränliknande huvudvärk och livedo retikularis.

    Sjukdomen förekommer både som primär APS, men oftare som sekundär APS tillsammans med fr. a. SLE men även med andra reumatiska systemsjukdomar som RA och Sjögrens syndrom.

    Ca 25-30% av patienter med SLE har antifosfolipidantikroppar (aPL) utan att utveckla APS. Ca 10-20% av kvinnor med upprepade missfall har aPL.

    Antikroppar av IgG- och IgM-klass mot β2-Glycoprotein I (aβ2-GPI) och kardiolipin (aCL) samt analysen lupus antikoagulans (LA) ingår i klassifikationskriterierna för APS (Miyakis 2006). Det är nu allmänt accepterat att β2-GPI är huvudantigenet vid APS. Patofysiologin är dock oklar då aβ2-GPI ensamt ej orsakar trombos. En s.k. ”second hit” krävs för att framkalla trombosbildning. Då konformationsförändras β2-GPI och exponerar den yttersta domänen (domän I) av β2-GPI molekylen.

    Enligt senaste internationella uppdateringen (Devreese 2018) rekommenderas analys av alla tre testerna (LA, aCL och aβ2-GPI (IgG och IgM) för laboratoriediagnostik av APS. För diagnos ska, utöver ett av de kännetecknande kliniska symtomen, någon av antikropparna vara positiv vid två tillfällen med minst tolv veckors mellanrum. Ju fler av analyserna som är positiva desto högre är risken för APS. Trippelpositivitet för LA, aCL och aβ2-GPI utgör högst risk. Vid singelpositivitet är det LA som medför högst risk. Singelpositivitet av aCL eller aβ2-GPI har mer osäker klinisk betydelse. Var och en av analyserna har dock en begränsad känslighet (ofta 30-65% i olika studier).

    Antikroppar av IgM-klass har i flertalet studier en betydligt lägre specificitet än motsvarande IgG-autoantikroppar. Antikropparna ses ofta övergående vid infektioner.

    Påvisade aCL och aβ2-GPI av IgA-klass ses nästan alltid tillsammans med andra isotyper av aPL. IgA-antikropparna har en lägre känslighet än IgG-antikroppar, men en hög specificitet vid SLE där de kan påvisas i ca 15% av fallen. Singelpositivitet för IgA ses hos <5% av SLE-patienter men utgör i dessa fall ett viktigt komplement. IgA-antikroppar ingår redan i de senaste klassifikationskriterierna för SLE och kan komma att ingå i klassifikationskriterierna för APS inom en snar framtid.

    Även andra s.k. ”non-criteria” aPL har utvecklats och finns idag kommersiellt tillgängliga. De mest lovande idag är främst anti-”Phosphatidylserin/Prothrombin” (aPS/PT) som har en bra känslighet och anti-domän I av aβ2-GPI som har en hög specificitet men låg känslighet. Dessa antikroppar har ännu inte rekommenderats som rutinanalyser och ingår inte i klassifikationskriterierna.

    Kalibrering

    Tre generationer av polyklonala kalibratorer (ställda mot ”Harris standard”) och monoklonala kalibratorer (ex CDC) har tagits fram och används av reagenstillverkare för att ställa sina egna kalibratorer. Tillgång till säkra välfungerande internationella referenspreparationer saknas dock ännu och en stor variation av resultat ses vid jämförelse av resultat mellan olika leverantörers antikroppsanalyser.

    Den överenskomna rekommendationen är därför att man säkerställer att analyser av aCL och aβ2-GPI skall ha en cut-off som motsvarar 99:e percentilen av den aktuella lokala normalpopulationen.

    Sammanfattande rekommendationer för anti-fosfolipidantikroppar:

    • Analys av alla tre analyserna LA, aCL och aβ2-GPI (IgG och IgM) rekommenderas vid diagnostik av APS
    • Minst en av analyserna skall vara upprepat positiv vid två eller fler tillfällen med minst 12 veckors mellanrum
    • Övriga anti-fosfolipidanalyser är ännu inte rekommenderade i rutindiagnostiken